Ο Indiana Jones (Harrison Ford) είναι ο γοητευτικός καθηγητής Αρχαιολογίας με το δερμάτινο μπουφάν, το καπέλο fedora και το μαστίγιο. Εν έτη 1957, στην κορύφωση του Ψυχρού Πολέμου, βρίσκεται αντιμέτωπος πλέον όχι με Ναζί, αλλά με πράκτορες της κραταιάς Σοβιετικής Ένωσης. Επιστρέφοντας στο Κολέγιο όπου διδάσκει, ο Indiana Jones ενημερώνεται πως, λόγω των παράτολμων δραστηριοτήτων του, ο Πρύτανης δέχεται έντονες πιέσεις από την κυβέρνηση για να τον απολύσει. Εκείνος όμως θα παραμείνει λάτρης της περιπέτειας κάνοντας μια ενδιαφέρουσα νέα γνωριμία. O Mutt (Shia LaBeouf), ένας επαναστάτης νέος, τον προκαλεί σε μια νέα περιπέτεια, τεράστιου αρχαιολογικού ενδιαφέροντος. Αφορά την ανακάλυψη ενός θρυλικού Κρυστάλλινου Κρανίου.